Hablamos de fisiología ósea aplicada a la distracción osteogénica
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Hablamos de fisiología ósea aplicada a la distracción osteogénica

La distracción osteogénica (DO) comporta un proceso osteo-regenerativo inducido tras producir una lesión por osteotomía y la distracción gradual de ambos fragmentos óseos vascularizados facilitando la formación de nuevo tejido óseo.

Valoración

Desde la descripción inicial de la técnica en 1905, la evolución en cuanto a su aplicación en el campo de la cirugía oral y maxilofacial, así como la profundización en la comprensión de los eventos celulares y factores moleculares que explican tal fenómeno biológico ha sido exponencial en los últimos años. En este post resumiremos la evidencia científica existente en la actualidad en relación a los mecanismos biológicos que permiten el éxito de este tipo de procedimiento quirúrgico.

En esencia se producen tres tipos distintos de mecanismos de formación ósea durante la DO:

  • Endocondral, formación ósea.
  • Transcondroide
  • Intramembranosa

Siendo esta última el modo predominante de osificación durante este proceso a diferencia de la curación en una fractura espontánea.  El proceso de DO se distribuye en tres fases: latencia, distracción y consolidación. La primera de las fases tiene lugar tras la realización de la osteotomía y se mantiene hasta el inicio de la distracción activa de los fragmentos.

Durante la fase de distracción activa las fuerzas mecánicas de separación de los fragmentos se transmiten al callo óseo induciendo la formación de la zona fibrosa interna en el callo rica en progenitores osteoblásticos, condrocitos, fibroblastos, y células transitorias entre fibroblastos y condrocitos. Es en esta etapa cuando los osteoblastos en diferenciación comienzan el depósito de tejido osteoide a lo largo de matrices de colágeno, lo que da lugar a la zona de formación de microcolumnas. Entre ambas regiones, la zona fibrosa interna y la zona de formación de microcolumnas se perfila una zona con alto potencial proliferativo denominada el frente de mineralización o matriz primaria.

La fuerza tensional gradualmente aplicada sobre el callo de fractura se considera el estímulo mecánico necesario inductor de una respuesta biológica. En este caso la generación de nuevo hueso, esto se conoce como un proceso de mecano-traducción. Se suceden un conjunto orquestado de eventos moleculares que permiten la traducción de una tensión mecánica en un proceso biológico de formación ósea. De modo similar a lo que ocurre durante un proceso de fractura incontrolada y regeneración de la misma, este proceso requiere de un restablecimiento de los vasos dañados, y más aún, requiere de un aporte vascular añadido que permita la reconstrucción de una matriz de crecimiento para la neogénesis osteoide y ósea final.

Desde una perspectiva molecular estos requerimientos vienen iniciados por un aumento del factor inducible por hipoxia 1 alfa (HIF1-α), siendo este uno de los factores de transcripción clave en el desencadenante de un estímulo pro-angiogénico. Asimismo esta señal mediada por hipoxia se sucede de la secreción de diversos ligandos y receptores del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFs).

En especial se produce una sobre-expresión del VEGF-A y del neurofilin, así como del VEGF-D, este último alcanzando sus máximos niveles al final del período de latencia e inicio de la distracción activa decreciendo a partir de entonces. La inmunolocalización aumentada del VEGF-A en el frente de mineralización activa así como en osteoclastos localizados en el área de formación de la microcolumna de formación, sugiere una coordinación espacial íntima entre áreas de nueva vasculogénesis y zonas de regeneración ósea. Se ha descrito la expresión de otros factores pro-angiogénicos como la angiopoyetina 1 y 2 como teloneros de la expresión aumentada del VEGF-A. La relación entre la angiopoyetina 2 y este último se ha asociado a la formación de nuevos capilares, así como al aumento en la plasticidad de los vasos existentes de mayor tamaño.

De modo simultáneo y siguiendo a la angiogénesis inducida, se produce un proceso de formación ósea a partir de esta matriz de crecimiento facilitada por el nuevo aporte vascular. De modo similar esta formación de tejido mineral viene condicionada por un proceso molecular y celular secuenciado. De este modo la realización de la osteotomía viene sucedida por un aumento de IL-1 y IL-6 decreciente hasta la fase latente con un nuevo pico de incremento durante la fase activa de distracción del callo óseo.

En este sentido los niveles aumentados de IL-6 se han descrito correlacionados con el inicio de la osificación intramembranosa induciendo la maduración de los progenitores osteoblásticos. De modo similar la expresión de TNF-α se ha cuantificado, aunque los resultados se presentan contradictorios en cuanto al papel de esta citoquina en el proceso. Mientras algunos autores hablan de una sobre-expresión de esta molécula ante estímulos traumáticos mayores a los producidos durante la distracción, otros trabajos describen un aumento en los niveles de expresión génica hacia el final de la etapa de consolidación concomitante con una disminución del ratio RANKL/OPG. Niveles, estos últimos, incrementados durante toda la fase de distracción. Estos resultados sugieren que la sustitución del cartílago mineralizado en las áreas externas del callo óseo en las regiones óseas marginales durante la fase de latencia depende en gran medida de los niveles de RANKL y OPG a diferencia de lo que ocurre en un proceso de regeneración tras fractura espontánea en el que dependen más directamente del TNF-α.

Durante la DO se suceden, en un patrón temporal, un conjunto de señales mediadas a través del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y derivados de su familia, las proteínas óseas morfogenéticas (BMPs). Las BMP-2 y 4 y en menor medida la BMP-7 experimentan niveles aumentados durante la fase de latencia así como durante la tracción mecánica durante el período de distracción. Estos eventos descritos sugieren un papel determinante durante la maduración inducida de las células precursoras en células condrogénicas y osteogénicas promovida por el proceso de tensión controlada y mediado parcialmente por la BMP-2. Por el contrario la BMP-6 aumenta durante la última parte de la fase de latencia y durante las fases tempranas de distracción disminuyendo progresivamente indicando un papel clave en la fase endocontral para su paso a una osificación intramembranosa.

De este modo tras el cese del proceso de distracción se produce una reducción de dichos niveles que se puede prolongar hasta dos semanas.

Otros factores como el TGF-β aparecen sobre-expresados durante toda la fase de distracción al contrario de lo que ocurre con los niveles de osteocalcina sugiriendo que el TGF-β induce una supresión de la maduración osteoblástica prolongando la diferenciación de los mismos durante la fase de mineralización en la fase de distracción osteogénica. Durante la formación del callo de distracción se ha detectado, de modo disperso, niveles aumentados de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF-1) mientras que por la contra se ha detectado la expresión del factor básico de crecimiento de fibroblastos (FGF)  localizado en hueso trabecular inmaduro. Ambos factores de crecimiento descienden su secreción radicalmente tras el cese en la distracción, en especial, durante la fase de consolidación.

El cese en la aplicación de fuerzas tensionales de separación de los fragmentos al alcanzar la longitud deseada marca el comienzo de la fase de consolidación donde se produce un proceso de mineralización y remodelado sobre un amplio depósito de tejido osteoide y de hueso inmaduro en la región interfragmento. Todo el proceso de reposo viene sucedido de un proceso eminentemente remodelador para configurar la estructura y funcionalidad convencional en el tramo sometido a distracción.

En conclusión, el proceso de distracción controlada posee un patrón de expresión molecular única y un tipo de secuencialidad temporal específico en el proceso de osificación así como un tipo de osificación eminentemente intramembranosa que lo diferencian totalmente de una fractura incontrolada y su regeneración. El conocimiento en profundidad de estos eventos moleculares y su secuencialidad representa la llave de la mejora en la terapia de regeneración celular y tisular así como en el campo de la bioingeniería de tejidos. El desciframiento a mayor escala a nivel génico y proteómico en el humano será sin duda el futuro en la evolución hacia la biomedicina de finales del siglo XXI en el campo de la distracción osteogénica.

 

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Dr. Alejandro Iglesias

Doctor en Odontología, Premio Extraordinario de Doctorado y Ortodoncista exclusivo.

El Dr. Alejandro Iglesias es Máster en Ortodoncia y Ortopedia Dentofacial por la Universidad de Sevilla y Máster en Biología Molecular y Celular por la Universidad de Navarra.

Ortodoncista exclusivo. Profesor en el Departamento de Estomatología IV (Ortodoncia, Odontopediatría y Profilaxis) de la Universidad Complutense de Madrid y Profesor del Máster de Ortodoncia de la Universidad de Sevilla.

Es autor de diversas publicaciones ...

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